Análise de Riscos Competitivos – Tiago Mendonça dos Santos

O que são Riscos Competitivos?

Em estudos de tempo até evento, frequentemente nos deparamos com situações onde múltiplos desfechos podem ocorrer, mas apenas um será observado para cada indivíduo. Por exemplo, em um estudo sobre recaída de câncer, um paciente pode morrer por outras causas antes que a recaída seja observada, tornando impossível a ocorrência do evento de interesse. Esse cenário caracteriza os chamados riscos competitivos.

Quando múltiplos tipos de eventos são possíveis e a ocorrência de um exclui os demais, o uso de técnicas tradicionais de análise de sobrevivência pode levar a interpretações incorretas.

Por que os Modelos Tradicionais Falham?

O problema central é que eventos competitivos não são censuras verdadeiras. Quando um paciente morre por outras causas em um estudo sobre recaída, essa informação é altamente relevante: sabemos com certeza que a recaída nunca ocorrerá para esse indivíduo. Tratar isso como censura (assumindo que o evento ainda poderia ocorrer) leva à superestimação da incidência acumulada.

Tratar um evento competitivo como censura é incorreto: ele informa que o evento de interesse não poderá mais ocorrer.

Essa abordagem leva à superestimação da incidência acumulada do evento principal. Por isso, em contextos com riscos competitivos, é fundamental adotar modelos que levem esses eventos em consideração.

Função de Incidência Cumulativa

A Função de Incidência Cumulativa (em inglês, cumulative incidence function - CIF) responde à pergunta: “Qual a probabilidade de que o evento de interesse ocorra até o tempo t, considerando que outros eventos podem impedir sua ocorrência?”

A CIF, para o evento $c$ , é definida como:

${CIF}_{c} (t) = Pr (T \leq t, Evento = c) .$

Podemos reescrever essa expressão como

$\begin{aligned} {CIF}_{c} (t) & = \int_{0}^{t} Pr (T = u, Evento = c) d u \\ = \int_{0}^{t} Pr (Evento = c | T = u) P (T = u) d u \\ = \int_{0}^{t} Pr (Evento = c | T = u) f (u) d u \\ = \int_{0}^{t} \frac{λ_{c} (u)}{λ (u)} f (u) d u \\ = \int_{0}^{t} \frac{λ_{c} (u)}{λ (u)} λ (u) S (u) d u \\ = \int_{0}^{t} λ_{c} (u) S (u) d u \end{aligned}$

Essa integral é estimada numericamente por meio de um somatório sobre os tempos de falha:

${\hat{CIF}}_{c} (t_{f}) = \sum_{f^{'} = 1}^{f} {\hat{I}}_{c} (t_{f^{'}}) = \sum_{f^{'} = 1}^{f} \hat{S} (t_{f^{'} - 1}) {\hat{h}}_{c} (t_{f^{'}}),$ onde

$\hat{S} (t_{f^{'} - 1})$ é a função de sobrevivência estimada “imediatamente” antes do tempo $t_{f}$ , neste caso, $t_{f^{'} - 1}$
${\hat{h}}_{c} (t_{f^{'}}) = m_{c f} / n_{f}$ é a estimativa do risco específico da causa $c$ no tempo $t_{f^{'}}$ , com $m_{c f}$ eventos da causa $c$ e $n_{f}$ indivíduos em risco nesse tempo.

Exemplo

Vamos ilustrar essa técnica com os dados trial, em que vamos considerar death from cancer como o desfecho de interesse e death other causes como o risco competitivo.

library(tidyverse)
library(survival)
library(ggsurvfit)
library(tidycmprsk)

head(trial)

trial %>% 
  count(death_cr)

trt	age	marker	stage	grade	response	death	death_cr	ttdeath
Drug A	23	0.160	T1	II	0	0	censor	24.00
Drug B	9	1.107	T2	I	1	0	censor	24.00
Drug A	31	0.277	T1	II	0	0	censor	24.00
Drug A	NA	2.067	T3	III	1	1	death other causes	17.64
Drug A	51	2.767	T4	III	1	1	death other causes	16.43
Drug B	39	0.613	T4	I	0	1	death from cancer	15.64

Veja que são três desfechos possíveis:

trial %>% 
  count(death_cr)

death_cr	n
censor	88
death from cancer	57
death other causes	55

A função cuminc() do pacote tidycmprsk calcula diretamente a CIF para os dois desfechos (death from cancer e death other causes):

fit <- cuminc(Surv(ttdeath, death_cr) ~ 1, data = trial)

fit

time   n.risk   estimate   std.error   95% CI          
5.00   199      0.000      0.000       NA, NA          
10.0   189      0.030      0.012       0.012, 0.061    
15.0   158      0.120      0.023       0.079, 0.169    
20.0   116      0.215      0.029       0.161, 0.274

time   n.risk   estimate   std.error   95% CI          
5.00   199      0.005      0.005       0.000, 0.026    
10.0   189      0.025      0.011       0.009, 0.054    
15.0   158      0.090      0.020       0.055, 0.135    
20.0   116      0.205      0.029       0.152, 0.264

Note que, com essa função, já obtemos a curva de incidência para os dois desfechos.

Visualização da CIF

Podemos utilizar ggcuminc() para gerar as curvas para os dois desfechos:

fit %>%
  ggcuminc(outcome = c("death from cancer", "death other causes")) +
  labs(y = "Cumulative Incidence Function", x = "Tempo", color = "Causa") +
  theme_bw()

Como a CIF é Calculada “Na Mão”

Vamos reproduzir o cálculo passo a passo. Para isso, vamos estimar a sobrevivência $S (t_{f - 1})$ em todos os instantes de falha a partir do objeto km_total. Note que a variável death indica “death from cancer” ou “death other causes”. Para estimar $C I F$ para cancer e para other causes vamos considerar km_cancer e km_other.

Vamos agora reproduzir a estimativa da CIF com base na seguinte fórmula discreta:

${\hat{CIF}}_{c} (t_{f}) = \sum_{f^{'} = 1}^{f} \hat{S} (t_{f^{'} - 1}) {\hat{h}}_{c} (t_{f^{'}}) .$ Para isso, primeiro estimamos a sobrevivência global $S (t)$ e os riscos por causa

# death: indicador de óbito (qualquer causa)
# death_cr: fator com níveis: "censor", "death from cancer", "death other causes"

km_total <- survfit2(Surv(ttdeath, death) ~ 1, data = trial) %>%
  tidy_survfit()

km_cancer <- survfit2(Surv(ttdeath, death) ~ 1,
                      data = filter(trial, death_cr != "death other causes")) %>%
  tidy_survfit()

km_other <- survfit2(Surv(ttdeath, death) ~ 1,
                     data = filter(trial, death_cr != "death from cancer")) %>%
  tidy_survfit()

Agora vamos calcular a incidência para cada instante de falha.

km_grouped <- km_total %>%
  left_join(km_cancer %>%
              select(time, n.event_cancer = n.event), by = "time") %>%
  left_join(km_other %>%
              select(time, n.event_other = n.event), by = "time") %>%
  mutate_at(vars(n.event_cancer, n.event_other),
            ~ case_when(is.na(.x) ~ 0, TRUE ~ .x)) %>%
  mutate(i_cancer = 0, i_other = 0)

for (i in 2:nrow(km_total)) {
  
  km_grouped$i_cancer[i] <- (km_grouped$n.event_cancer[i] / km_grouped$n.risk[i]) *
    km_grouped$estimate[i - 1]
  
  km_grouped$i_other[i] <- (km_grouped$n.event_other[i] / km_grouped$n.risk[i]) *
    km_grouped$estimate[i - 1]
  
}

Agora podemos calcular a curva de incidência cumulativa fazendo a soma acumulada da incidência de cada desfecho.

cum_inc <- km_grouped %>%
  select(time, i_cancer, i_other) %>%
  mutate(cif_cancer = cumsum(replace_na(i_cancer, 0)),
         cif_other = cumsum(replace_na(i_other, 0)))

O vetor cif_cancer obtido pela fórmula discreta é numericamente equivalente à curva estimada automaticamente por cuminc() — veja abaixo:

cum_inc$cif_cancer
fit$tidy$estimate[fit$tidy$outcome == "death from cancer"]

Agora vamos utilizar um gráfico do tipo escada para plotar a curva de incidiência acumulada de câncer e outras causas. Compare o gráfico abaixo, obtido manualmente, com o gráfico da Figura Figure 1 gerado automaticamente. Eles coincidem, o que valida a implementação da fórmula discreta da CIF

cum_inc %>%
  select(time, cif_cancer, cif_other) %>%
  pivot_longer(
    cols = c(cif_cancer, cif_other),
    names_to = "cause",
    values_to = "cif"
  ) %>%
  arrange(cause, time) %>%
  ggplot(aes(x = time, y = cif, color = cause)) +
  geom_step() +
  labs(y = "Cumulative Incidence Function", x = "Tempo", color = "Causa") +
  theme_bw()

Caso queira apresentar a CIF de acordo com grupo de tratamento, considere o seguinte comando:

cuminc(Surv(ttdeath, death_cr) ~ trt, data = trial) %>% 
  ggcuminc(outcome = c("death from cancer", "death other causes")) +
  labs(y = "Cumulative Incidence Function", x = "Tempo") +
  add_risktable() +
  scale_ggsurvfit()

Teste de Gray

Se o objetivo for comparar as curvas CIF entre os grupos, é possível utilizar diretamente o teste de Gray (Gray, 1988).

cuminc(Surv(ttdeath, death_cr) ~ trt, trial)

strata   time   n.risk   estimate   std.error   95% CI          
Drug A   5.00   97       0.000      0.000       NA, NA          
Drug A   10.0   94       0.020      0.014       0.004, 0.065    
Drug A   15.0   83       0.071      0.026       0.031, 0.134    
Drug A   20.0   61       0.173      0.039       0.106, 0.255    
Drug B   5.00   102      0.000      0.000       NA, NA          
Drug B   10.0   95       0.039      0.019       0.013, 0.090    
Drug B   15.0   75       0.167      0.037       0.102, 0.246    
Drug B   20.0   55       0.255      0.043       0.175, 0.343

strata   time   n.risk   estimate   std.error   95% CI          
Drug A   5.00   97       0.010      0.010       0.001, 0.050    
Drug A   10.0   94       0.020      0.014       0.004, 0.065    
Drug A   15.0   83       0.082      0.028       0.038, 0.147    
Drug A   20.0   61       0.204      0.041       0.131, 0.289    
Drug B   5.00   102      0.000      0.000       NA, NA          
Drug B   10.0   95       0.029      0.017       0.008, 0.077    
Drug B   15.0   75       0.098      0.030       0.050, 0.165    
Drug B   20.0   55       0.206      0.040       0.133, 0.289

outcome              statistic   df     p.value    
death from cancer    1.99        1.00   0.16       
death other causes   0.089       1.00   0.77

Modelo de Fine & Gray

O modelo de Fine & Gray (Fine e Grey, 1999) é uma extensão dos modelos de risco proporcional (como o de Cox), mas voltado para modelar diretamente a função de incidência cumulativa (CIF), levando em conta os riscos competitivos. Nesse modelo, as curvas CIF são chamadas de funções de subdistribuição.

O modelo de Fine & Gray atua sobre o risco/hazard da subdistribuição denotado por

$λ_{c} (t | Z) = λ_{c 0} (t) \exp {β_{c} Z},$ onde:

$λ_{c 0} (t)$ é a função de risco de base da subdistribuição,
$Z$ é o vetor de covariáveis
$β_{c}$ são os coeficientes a serem estimados.

Como o modelo de Fine & Gray estima o efeito das covariáveis ( $β$ )?

Máxima verossimilhança parcial

A estimativa de $β$ é feita maximizando uma função de verossimilhança parcial adaptada para riscos competivos. Essa função é dada por:

$L (β_{c}) = \prod_{i = 1}^{n} [\frac{\exp {β_{c} Z_{i}}}{\sum_{j \in R_{i}} w_{i j} \exp {β_{c} Z_{j}}}]^{δ_{i}},$ em que:

$δ_{i} = 1$ se o evento de interesse ocorreu para o indivíduo $i$ no tempo $t_{i}$ e 0 caso contrário.
$Z_{i}$ são as covariáveis do indivíduo $i$ .

Conjunto de risco estendido $R_{i}$

Inclui dois grupos:
- Indivíduos ainda em risco (não sofreram nenhum evento até $t_{i}$ )
- Indivíduos que sofreram um evento competitivo antes de $t_{i}$

Isso é diferente do modelo de Cox tradicional, que exclui os que tiveram eventos competitivos.

Pesos $w_{i j}$

Indivíduos sem eventos prévios (em risco convencional) têm peso $w_{i j} = 1$ .
Indivíduos com eventos competitivos antes de $t_{i}$ recebem peso $w_{i j} = \frac{G (t_{i})}{G (min (t_{j}, t_{i}))}$ , onde
- $G (t)$ é a função de sobrevivência para a censura (não para os eventos).
- O peso $w_{i j}$ para indivíduos com eventos competitivos é menor que 1 e diminui com o tempo, reduzindo sua influência na verossimilhança.

Interpretação do “risco”:

Manter indivíduos com eventos competitivos no conjunto em risco é “não natural”, pois eles já não podem sofrer o evento de interesse.
Por isso, o hazard da subdistribuição (SHR) não deve ser interpretado como um risco instantâneo tradicional (HR do Cox).
- SHR > 1: A probabilidade acumulada do evento de interesse cresce mais rápido no grupo exposto.
- SHR < 1: A probabilidade acumulada cresce mais devagar.

Por que essa abordagem?

O modelo “empresta” informação de indivíduos com eventos competitivos, mas atribui a eles pesos decrescentes (pois sua influência diminui com o tempo).
Isso permite estimar diretamente o efeito sobre a incidência acumulada (CIF), que é clinicamente mais relevante em cenários com riscos competitivos.

No R, podemos utilizar o modelo de Fine & Gray com a função crr:

(crr_mod <- crr(
  Surv(ttdeath, death_cr) ~ trt,
  failcode = "death from cancer",
  data = trial
))


Variable    Coef    SE      HR     95% CI       p-value    
trtDrug B   0.377   0.265   1.46   0.87, 2.45   0.16

O SHR estimado para o tratamento ‘Drug B’ é de 1.46. Isso significa que a incidência cumulativa de morte por câncer cresce 46% mais rapidamente no grupo Drug B comparado ao Drug A.

broom::tidy(crr_mod, exponentiate = TRUE, conf.int = TRUE)

# A tibble: 1 × 7
  term      estimate std.error statistic conf.low conf.high p.value
  <chr>        <dbl>     <dbl>     <dbl>    <dbl>     <dbl>   <dbl>
1 trtDrug B     1.46     0.265      1.42    0.867      2.45    0.16

Quando usar esse modelo?

O modelo de Fine & Gray é indicado quando:

Existe mais de um tipo de evento possível;
Um evento impede a ocorrência do outro;
O foco está em probabilidades absolutas (e não apenas razões instantâneas de risco).

Exemplos práticos:

Tempo até alta hospitalar com óbito como risco competitivo;
Tempo até falência de órgão com transplante como risco competitivo;
Tempo até internação por COVID com morte por outras causas como risco competitivo.

Conclusão

A presença de riscos competitivos muda completamente a forma como devemos analisar dados de tempo até evento. O modelo de Fine & Gray — facilmente acessado via tidycmprsk::crr() — oferece uma alternativa estatisticamente consistente para estimar e interpretar efeitos marginais na probabilidade acumulada do evento de interesse.

Ao usar esse modelo, estamos respeitando a estrutura real dos dados e evitando vieses que podem comprometer interpretações clínicas, econômicas ou políticas.

Resumo Prático

Problema: Eventos competitivos não são censuras - eles impedem definitivamente o evento de interesse
Solução: Use CIF em vez de Kaplan-Meier para estimar probabilidades corretas
Modelagem: Modelo de Fine & Gray para analisar efeitos de covariáveis
Interpretação: SHR ≠ HR tradicional - foca na velocidade de acúmulo da probabilidade
R: Pacote tidycmprsk e ggsurvfit facilitam toda a implementação

Relações

Algumas identidades utilizadas ao longo do texto.

$f (t) = lim_{Δ t \to 0} \frac{P (t < T \leq t + Δ t)}{Δ t}, F (t) = P (T \leq t), S (t) = P (T > t),$

$f (t) = \frac{λ (t)}{S (t)}, h (t) = lim_{Δ t \to 0} \frac{P (t \leq T < t + Δ t | T \geq t)}{Δ t}, Pr (A | B) = \frac{Pr (A \cap B)}{Pr (B)}$

Referências

Fine, Jason P., and Robert J. Gray. (1999). “A Proportional Hazards Model for the Subdistribution of a Competing Risk.” Journal of the American Statistical Association 94 (446): 496–509. doi:10.1080/01621459.1999.10474144
Kleinbaum, David G., and Mitchel Klein. (2012) Survival Analysis: A Self-Learning Text. 3rd ed. New York: Springer.
Robert J. Gray. (1988). “A Class of K-Sample Tests for Comparing the Cumulative Incidence of a Competing Risk.” Ann. Statist. 16 (3) 1141 - 1154. https://doi.org/10.1214/aos/1176350951
Sjoberg DD, Fei T (2024). tidycmprsk: Competing Risks Estimation. R package version 1.1.0, https://github.com/MSKCC-Epi-Bio/tidycmprsk, https://mskcc-epi-bio.github.io/tidycmprsk/.
Sjoberg D, Baillie M, Fruechtenicht C, Haesendonckx S, Treis T (2025). ggsurvfit: Flexible Time-to-Event Figures. R package version 1.1.0, https://github.com/pharmaverse/ggsurvfit.